仿制药一致性评价应关注哪些“点”

2016-03-23 白毅 中食药监管信息网

当前，仿制药一致性评价已成为业界关注的热点。

近期，在国务院办公厅发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（以下简称《意见》）之际，北京培优创新医药生物科技有限公司于哈尔滨主办了“仿制药一致性评价关键技术研讨会”。

会上，来自产业界、学术界和监管领域的专家、学者以及富有实战经验的一线研发人员，通过解读欧美仿制药研发和一致性研究的成功经验，讨论了国内仿制药一致性评价的关键路径；依据仿制药的研发特点，从技术审评的角度和基于质量源于设计（QbD）的基本理念，分享了仿制药一致性评价的基本思路和策略；从处方工艺的源头控制和过程控制环节、分析方法研究与验证的关键环节等，分享了仿制药质量和疗效一致性评价中的关键技术和重点问题。

与会代表认为，仿制药在我国公共卫生体系中的作用举足轻重，发挥着维护公众健康的重要作用，是我国医疗保障制度的重要基础。而目前，我国临床应用的仿制药品上市于不同的年代，当时的研发思路和所遵循的技术标准和审评审批程序存在着不同程度的差别，导致了产品在处方组成和生产工艺上与原研药品及国际通行技术标准相差巨大，尤其早期上市的仿制药处方组成基本多为淀粉、糊精、滑石粉等所谓的“老三样”，而且当时多未与原研药品进行一致性的对比研究，在物质基础上存在不同程度的先天缺陷，更谈不上临床有效性和安全性的研究论证。

因此，低水平、质量差的仿制药，不仅严重影响着公众健康，也非常不利于医药产业的创新和发展。进行一致性评价是根本性提升我国仿制药质量的重大举措，也是落实医药领域的供给侧结构性改革，促进产业升级，提升国际竞争力的有效措施。

美国是最早开展已上市药品再评价(一致性评价)的国家之一，并且取得了令人瞩目的成效，其经验已为各国评价和提升上市药品质量所纷纷采纳和借鉴。国际制药工程协会（lSPE）中国区主席雷继峰认为，中美两国一致性评价的政策基本一致，我国目前处于改革启动期，需要进一步分析美国经验，根据自身的具体情况来完善相关政策；但是，在技术和科学层面，我国较美国仍有许多差距，需要加快引用和借鉴。

除了监管部门外，仿制药一致性评价工作也给我国企业提出了严峻挑战。在仿制药研究与开发中常遇到的困惑是，明明采用了与原研药品或参化制剂（RLD）相同的处方，但杂质谱、溶出行为等关键质量属性（CQAs）往往并不一致，或即使新制备的产品与RLD一致，也很难保证在整个效期内的一致性，或难以保证每批产品与RLD的一致性。

北京培优创新医药生物科技有限公司科学总监、首席咨询师张哲峰博士从QbD理念出发，提出了仿制药一致性评价的基本思路与策略。他指出，一致性的物质基础是处方工艺的研究与控制，但仅仅处方组成相同，而对关键物料及其CQAs、关键工艺步骤与关键工艺参数的研究不全面，控制不精准，也难以实现真正的一致性，更无法确保“始终如一”的一致性。因此，仿制药一致性评价的重点，不仅仅是关注几次检验结果是否一致，更重要的是要关注如何才能确保这种“一致”。这就需要系统研究产品的CQAs有哪些，影响CQAs的关键要素有哪些，这些关键要素是如何影响产品CQAs及其与RLD一致性的，如何对这些关键要素进行控制以始终如一地保证这种的“一致”，因而需要对处方和工艺进行系统的研究和精准的控制。为此，一致性评价工作至少应在两个方面进行深入研究与论证：一是进行“一致性”的论证与验证；二是进行“一致性”保障体系的构建。

在仿制药一致性评价中，企业关注的焦点之一集中在参比制剂上。《意见》提出：“参比制剂原则上首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药品。”会上，专家表示，参比制剂是一致性评价的标杆，没有明确要求的情况下，企业自行选择会导致标杆不一，难以实现真正意义上的一致性，影响一致性评价工作的成效。

美国、日本通过药效学研究建立了法定的橙皮书，标明参比制剂。

我国目前还没有自己的橙皮书，2007年前批准的口服固体制剂只有30%能在美国橙皮书找得到参比制剂。原研药品如何甄别，原研药品已经停产买不到该如何应对，如何让体外与体内更相关？

与会代表经充分讨论，认为参考美国食品药品管理局（FDA）的做法，借鉴他国成功经验及前期研究成果，可快速解决目前存在的问题。首选国内上市的原研药品作为参比制剂。如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品作为参比制剂。

若原研药品未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品。优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品，国际公认的同种药物首选国内上市药品。如企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口药品作为参比制剂。

若国际公认的同种药物未在国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的同种药物，参比制剂的质量及均一性应满足药品评价要求。原研药品应是在全球市场率先上市，拥有或曾经拥有相关专利，或获得了专利授权的原创性药品。国际公认的同种药物应是在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据。

《意见》中还对另一关注的焦点“评价方法”给予具体明确，即“合理选用评价方法。药品生产企业原则上应采用体内生物等效性（BE）试验的方法进行一致性评价”。中国药科大学杨劲教授表示，确保BE研究成功率的基础是处方工艺的科学性和合理性，BE研究是对仿制药一致性的最终“裁定”，也是对处方工艺的进一步验证。杨劲表示，为确保提高BE研究的成功率，避免一致性评价工作走弯路，很多企业采取BE预试验的策略，通过BE预试验提供的信息，及时反馈到处方工艺的研究和进一步优化、纠偏，或对BE试验方案进一步的调整和设计，以确保正式BE研究的成功率。

仿制药一致性的影响因素众多，情况复杂。沈阳药科大学王淑君教授从制剂处方因素及工艺因素的角度分析了影响产品一致性的关键因素。王淑君举例分析说，不同来源的原料的合成工艺不同，导致原料的溶解性、晶型、粒度和杂质情况均可能存在差异；使用的辅料种类不尽相同，或者种类相同但型号不同，或者使用辅料的晶型、粒度存在差异；制备工艺可能存在差异，如混合时间、颗粒水分、环境温湿度、制粒方法、压片机压力、压片时间、包衣温度、包衣增重等，这些都会影响产品的一致性。从处方因素来说，要对关键的辅料种类、厂家、高分子材料型号和原料药晶型、粒度、厂家、批次等关键因素进行分析并加以控制；从工艺因素来说，要对温度、湿度、搅拌时间、加入顺序、颗粒水分、颗粒大小、均匀性、压力、压片时间、包装等关键因素进行分析并加以控制。

北京市药品检验所余立教授表示，口服固体制剂体外释放行为的研究以及与RLD的对比，是一致性评价的重要内容。体外释放行为较大的偏离将导致最终BE评价的失败。因此，口服固体制剂体外释放行为的研究既是仿制药质量一致性评价的重要内容，也是提高BE试验成功率的重要保证之一。余立指出，溶出装置的选择，试验条件的优化，试验稳定性重现的保证，方法的针对性，试验结果的影响因素等是仿制药质量一致性评价的研究要点。

军事医学科学院药物毒物研究所制剂研究室主任郑爱萍研究员强调，应充分重视仿制药品质组成的物质基础，包括辅料、组成、工艺、外观、包装等，其中外观和包装非常重要，但是往往被忽略。比如一些物理性状的差异，可能影响患者的依从性和治疗方法的可接受性，甚至可能引起医疗失误。药品有相似的形状时，横截面积越大越难吞服。尺寸相同、不同形状的药品吞咽难易程度不一样，扁平片比胶囊形片更容易黏附在食道。对于相同重量的椭圆形片和圆片，椭圆形片容易吞服，通过食道的时间也较短。对于相同形状的药品来说，重量大的片剂和胶囊剂通过食道的时间快于重量小的。这些情况，在一致性评价的研究中都需要关注并控制。