溯源 | 在路上：我国仿制药一致性评价

导读

为提高仿制药质量，我国仿制药一致性评价在2012年首次登台。不温不火地持续了三年之后，在医药行业法规变革活跃的2015年被重新提上日程，并明确了评价对象和时限。在看过美国和日本的相关经验后，今天小编带您梳理我国仿制药一致性评价的漫漫征途。

明令先行：中国仿制药审批要求

在我国2005版和2007版的《药品注册管理办法》中，仿制药申请是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请。

申请资料要求

必须提交的资料包括完整的综述资料、药学研究资料，对药理毒理研究资料只要求提交药理毒理研究资料综述。

临床试验要求

对于口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18至24例；需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。

生物等效性试验“豁免”

CFDA于2005年发布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中指出：一般不提倡用体外的方法来确定生物等效性，因为体外并不能完全代替体内行为，但在某些情况下，如能提供充分依据，也可以采用体外的方法来证实生物等效性。

根据生物药剂学分类证明属于高溶解度，高渗透性，快速溶出的口服制剂可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效，因为该类药物的溶出、吸收已经不是药物进入体内的限速步骤。对于难溶性但高渗透性的药物，如已建立良好的体内外相关关系，也可用体外溶出的研究来替代体内研究。文件中对高溶解度、高渗透性以及快速溶出的药物进行了定义。

在路上：中国仿制药一致性评价

历程回顾

长大的一个坏处是，深信不疑的东西越来越少，好处是，越来越不需要对一些东西深信不疑了。——飞行官小北

2012：起始

01.20——国务院下发“关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知”，提出将在未来10年针对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批进行质量一致性评价。

2012年中旬——成立“仿制药质量一致性评价工作办公室”，中国食品药品检定研究院负责具体实施和技术审查。

11.22——CFDA发布《仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》的通知并制定起草说明。

2013：不温不火

02.16——CFDA发布《关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知》，提出一致性评价的重要意义，宣传政策，提倡企业发挥主动性，并制定工作方案、目标、原则、内容和计划，力争2015年全面完成基本药物目录品种质量一致性评价方法和标准的制定。

07.15——CFDA发布“关于2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知”。

2015：进程加速

08.18——国务院发布关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发〔2015〕44号），提出力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。

10.30——CFDA发布《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）》《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（征求意见稿）》《仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》。

11.18——CFDA发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》，明确了评价对象和时间，对参比制剂的遴选和研究方法给出了指导原则。

2016：持续升温

03.05——国务院办公厅印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，对已批准上市的仿制药质量和疗效一致性评价工作作出部署。

工作部署

国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致性评价。

视同通过一致性评价的情况：国内药品生产企业已在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为基础，按照化学药品新注册分类申报药品上市；在中国境内用同一生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品。

对于改革前受理的药品注册申请，一方面可以继续按照原规定进行审评审批，但在其质量一致性评价工作中逐步解决与原研药质量和疗效一致性问题，另一方面，若企业资源申请按与原研药质量和疗效一致的新标准申请，则可为其开启绿色通道，加快审评审批。

评价方法

参比制剂

选择要求：在国内上市的进口的原研药品>国内上市的地产原研药品>国外上市原研药品>国内上市的进口的国际公认药品>国内上市的地产的国际公认药品。

选择方法：企业自选，提出申请，到总局进行备案；行业协会或总局推荐，咨询专家意见并进行审核；参比制剂难以确定时，企业要将相关情况与总局进行沟通，并进行专家咨询并审核；无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。

方法选择：根据药品品种特性，采用适宜的技术方法

药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价，具体品种名单由CFDA另行公布。开展体内生物等效性试验时，药品生产企业应根据仿制药生物等效性试验的有关规定组织实施。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。根据国务院、CFDA以及CDE发布的相关文件，基本敲定了生物等效性试验作为一致性评价的最基本要求。具体的操作细节尚待发布。

项目进度

中检院仿制药一致性评价工作办公室自2015年来组织召开了关于氯雷他定片、利培酮片、布洛芬片、苯磺酸氨氯地平片、艾司唑仑片、法莫替丁片、阿莫西林胶囊、多潘立酮片、普伐他汀钠片、头孢克肟胶囊、利巴韦林胶囊、阿苯达唑片和多潘立酮片等品种的一致性评价方法研讨会议，但未发布关于以上品种一致性评价方法的结论。

溯源系列之美国、日本和我国仿制药一致性评价的历史背景介绍至此告一段落。追本溯源，才能正视我们的现状与问题，才能有选择的参考和借鉴成功国家的先进经验。

参考文献：

[1] CFDA：《药品注册管理办法》，2005

[2]CFDA：《药品注册管理办法》，2007

[3]CFDA：《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》，2006

[4]Insight数据库：企业开展仿制药一致性评价工作到底有多难？

[5]《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》

[6] 国务院：《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》

[7]CFDA: 《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》,2005